我们能追踪糖尿病及其并发症进展吗这个指标会告诉你答案AGEs

2019-10-28 08:00:36 东方西草官方微博

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对所有糖尿病患者而言,并发症的出现都是一个令人痛苦的打击。

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事实上,我国是糖尿病人口最多的国家,糖尿病患病率达10.9%,糖尿病前期比例为35.7%。然而,我国有很大比例的糖尿病患者在确诊时已出现了慢性并发症。而且由于未被及时诊断,这些患者往往无法进行及时有效的治疗。

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我们能在糖尿病早期就诊断出糖尿病及其并发症的发生风险吗?我们有快速、便捷的方法来随时跟踪疾病的进展吗?

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对此,目前常用的几种糖尿病诊断方法都暴露了其局限性:

(1)空腹血糖检测FPG:变异率高、重现性差,检测糖尿病的敏感性较低,且不能有效发现糖尿病前期人群。

(2)糖化血红蛋白检测HbA1c:较血糖结果更稳定,但存在干扰因素,例如红细胞寿命、药物影响等。

(3)口服葡萄糖耐量试验OGTT:是诊断糖尿病及前期的重要方法,但过程复杂不利于大规模筛查。

不过好消息是,近些年,一种新型的糖尿病筛查和检测方法逐渐在这些方面显示出了其应用潜力,它以一个重要的检测指标为基础:“晚期糖基化终产物(AGE)”。

什么是晚期糖基化终产物(AGE)?

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晚期糖基化终末产物(advanced glycation end product,AGE):是葡萄糖或其它还原糖的醛基与身体内的蛋白质、核酸、脂质等生物大分子物质上的氨基酸残基发生非酶促反应形成的一系列性质稳定的不可逆的终末产物。

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一般来说,AGE的形成其实是体内正常代谢的一部分,而且形成过程非常缓慢(数周到数月)。正常情况下,当身体中形成了AGE,或通过动物源食物摄入了AGE时,机体会将其中一部分通过肾脏排出,其余的则会在身体中被逐渐被转化、降解。

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然而,某些病理情况却会加速AGE的形成,最终对身体产生危害性的后果,其中最典型的例子就是糖尿病。

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AGE在我们的身体内的作用机制一般有以下两种:

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(1)非受体途径:通过糖基化蛋白质、脂质、核酸等与之形成交联结构,最终导致人体中这些重要物质的空间结构受损,影响正常生理功能。如导致DNA变性、酶失活等,最终损伤组织细胞。

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(2)受体途径:AGE能与相关受体(如RAGE)结合,激活一系列信号通路,产生大量自由基,引发氧化应激、炎症反应、细胞功能障碍,甚至引发细胞凋亡等一系列不良反应。

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AGE为何能预测糖尿病及其并发症?

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AGE(晚期糖基化终末产物)和糖尿病有什么关联呢?聪明的朋友们可能已经发现了,两者的共同点就在一个“糖”字上。

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在高血糖的环境下,血液中的碳水化合物过多,自然会大大加速AGE的形成。大量证据表明,AGE能通过损伤胰岛素β细胞,来引起胰岛素β细胞功能障碍、胰岛素分泌减少、胰岛素抵抗,进而促进糖尿病的发生。

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此外,当身体无法及时代谢这些过多的AGE,它们积累在身体中,就会通过上述的两种途径来损害身体各大重要的组织器官,并逐步影响其功能。于是,糖尿病的各种并发症就出现了。

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AGE引发糖尿病并发症的生物机制:

(1)糖尿病视网膜病变(DR)

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这是糖尿病最常见,也是最容易发现的并发症,如不及时治疗将严重影响视功能甚至致盲。长期高血糖和AGEs堆积是DR发病的基础,AGEs能通过增加血管通透性、损伤血-视网膜屏障、促进新生血管生成及损伤视网膜细胞等途径加速DR的发生。

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(2)糖尿病肾病(DN)

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高水平的AGEs能通过直接作用和与其受体RAGE结合激活相关信号通路引起肾脏损伤,如使肾小球基底膜孔径增大、肾小球滤过率增加,引起蛋白尿等DN病理改变。

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(3)糖尿病神经系统病变

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基质蛋白发生糖基化后会影响轴突生长、延伸及神经元的生存。而且AGEs还可糖化胶原蛋白和层黏连蛋白,改变血管基底膜的电荷,增加血管的通透性,进而改变外周神经组织的微血管结构和功能。研究发现,AGEs在髓鞘中的大量堆积可引起脱髓鞘发生。

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此外,AGEs还可通过与其受体RAGE结合后激活相关信号通路,引发氧化应激引起神经元细胞和雪旺细胞的凋亡,以及其它细胞线粒体功能障碍,并导致神经元功能紊乱。

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检测AGE有望追踪糖尿病及其并发症

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由此可见,通过检测机体的AGE积累水平,就能在某种程度上成为糖尿病筛查及并发症发生风险的“指示灯”,可以预测糖尿病及其并发症的发生风险,并追踪疾病进展。

目前,通过检测AGEs水平来筛查糖尿病,以及AGEs相关抑制剂的研发已经成为了糖尿病领域的热门研究方向。

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糖尿病控制和并发症研究( Diabetes Control and Complication Trial,DCCT)的一项研究显示,糖尿病并发症的发病率与皮肤AGEs浓度密切相关。此外,由于AGEs具有自发荧光特性,因此我们有希望通过测量皮肤AGEs荧光光谱,来反映AGEs在人体中的累积量。这无疑为糖尿病的并发症风险预测及病情进展跟踪提供了契机!

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对此,有临床实验表明,皮肤荧光法用于糖尿病筛查的敏感性可达到77.8%,优于空腹血糖法的65.1%。另有报道显示,检测皮肤AGEs荧光的特异性和敏感性分别可达77.4%和74.7%,优于目前常用的FPG(空腹血糖)的58%和HbA1c(一种糖化血红蛋白,糖尿病监测指标之一)的63.8%。

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更令人振奋的是,相关研究还指出,控制AGEs的含量可以有效降低糖尿病并发症的风险。这是治愈糖尿病的一个极其有潜力的方向。多项研究表明,富含萝卜硫素的西兰花芽苗水提物可在体外或体内抑制AGEs的形成。随着对其机制的进一步阐明,西兰花及其提取物或许能让糖尿病及糖前患者受益。

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现今,我国还存在着大量未被确诊的糖尿病患者。《中国2型糖尿病防治指南(2017版)》显示:“我国2013年全国调查中,未被诊断的糖尿病患者占总数的63%”。这很大程度上是因群众的健康意识差、大规模筛查常用的空腹血糖检测(FPG)灵敏度低导致的。通过检测AGEs,不仅能对既有糖尿病患者进行疾病进展追踪,还有望应用于糖尿病及早期人群的大型筛查,从而实现糖尿病及糖尿病早期患者的早发现、早治疗。

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我们能实现糖尿病患者的病情跟踪和风险预测吗?我们能实现糖尿病早期及高危人群的快速、无创筛查吗?现在,这些问题的答案正在慢慢被揭开。

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Reference

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